贲门癌与其他肿瘤一样，病因不详，可能与饮食因素、环境因素、遗传因素以及幽门螺杆菌感染有关。  贲门癌另外存在诸如慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、胃黏膜上皮细胞化生及胃黏膜上皮异型增生等癌前变化。
 
1、饮食习惯食物的物理性刺激如热、辣、粗、硬、吸烟、饮酒以及营养缺失等都与贲门癌的发生有关。
 
2、霉菌的致癌作用霉变食物可诱发贲门癌货鳞癌，从这些食物中可分离出白地霉、黄霉、根霉及芽枝霉等均能诱发动物肿瘤，这类霉菌与亚硝胺有促癌的协同作用。
 
3、亚硝胺化合物存在于某些食物、蔬菜和饮水中。
 
4、微量元素人体外环境中钼、铜、锌、镍的含量偏低容易诱发贲门癌。
 
5、遗传易感性。
 
6、食管的癌变病变食管慢性炎症、贲门失弛缓证、缺铁性吞咽困难都与贲门癌有关。