“免疫应答”,就是免疫反应的同义词
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免疫监视如果发现了敌人,不仅先天免疫自己就能够广泛清除一部分异己,更能将这些“异己”的信息传递下去,在敌人突破先天免疫这道防线的时候,由获得性免疫接管,对敌人实施更加猛烈地精准打击。



 
这就是免疫系统的作战军,免疫的第二个功能,“免疫应答”(immune response)。

“免疫应答”,就是免疫反应的同义词,指的是由先天免疫对外来入侵的细菌、病毒,或者体内变异细胞实施的广泛清除,以及获得性免疫之后实施的精准打击。

那么,这个动态的过程是如何实现的呢?



 
免疫应答三大阶段:
抗原识别、细胞活化、免疫杀伤



先天免疫中,巨噬细胞、NK细胞、树突状细胞(DC)作为主要的免疫监视侦察兵,搜集了身体中异己的信息,将其降解为肽段,并将这些肽段展示在细胞表面,传递给获得性免疫中的淋巴细胞,这个过程就是“抗原递呈”,完成这个过程的细胞就叫做“抗原递呈细胞”(APC,antigen presenting cell)。

这就是免疫应答的第一个阶段,抗原识别(antigen recognition)。

在人体中,除了红细胞(没有细胞核),几乎其它所有的细胞表面均表达MHC(主要组织相容性复合体),这是一种能与抗原递呈细胞传来的信息密码配对结合的蛋白复合物。B细胞和T细胞便是通过MHC来识别抗原的。

按照功能划分MHC,可以分为三类:I,II,III。MHC-I和MHC-II是主要负责抗原识别的,如下图所示。



 
MHC-I和MHC-II在结构上有许多相似性,比如,它们都是由a和b双链组成。MHC-I中有3条a链,其中a1和a2形成结合信息密码的凹槽。MHC-II中ab均有跨膜区,a1和b1形成结合信息密码的凹槽。

当MHC分子充分识别消化了抗原递呈细胞传递来的信息密码,就会将这个信息接着传递给淋巴细胞,诱导淋巴细胞活化。

这就是免疫应答的第二个阶段,细胞活化(cell activation)。

活化后的淋巴细胞迅速分化增殖,变成较大的细胞,生成大量的免疫效应细胞。B细胞直接分化,或者在辅助性T细胞的帮助下分化增殖后,可以变为产生抗体的浆细胞,浆细胞分泌大量的抗体进入血液循环。


活化后的细胞产生抗体

所以,淋巴细胞的活化,其本质是一个信号的级联放大过程,为免疫应答的第三步骤,产生效应物质做准备。

通过抗原识别和细胞活化,免疫系统产生了多种不同类型的效应物质,比如抗体,比如杀伤性T细胞,比如T效应细胞。

纵观它们的杀伤过程,各有特色。

抗体通过中和(neutralization)、凝集(agglutination)、调理(opsonization)、激活补体和抗体依赖的细胞介导毒性(ADCC),从而将异己清除。

中和是抗体最基础的功能,指的是抗体和抗原配对结合后,抗原失去了原有的功能,比如酶无法催化,转运蛋白无法运输等。

凝集是抗体和抗原结合后,会凝集为一团整体,失去行动力,有利于异物被其它效应物质清除。

调理是指抗体和抗原结合后,能够促进吞噬细胞对抗原的吞噬。

抗体和抗原结合后还会激活补体系统,补体可以辅助调理功能,帮助在生物细胞膜上穿孔,破坏膜结构等。

ADCC是指,抗体结合抗原之后,抗体的部分结构Fc段可以和先天免疫细胞表面的标记FcR结合,从而促进了先天免疫细胞对异物的杀伤,因此,先天免疫和获得性免疫其实是会相互影响的。

这就是免疫应答的第三个阶段,免疫杀伤(immune killing)。

如果说,免疫监视的功能主要是由先天性免疫实现的,免疫应答的功能主要是由获得性免疫实现的,而这两种免疫的联系,又是什么呢?



 
免疫应答与淋巴细胞


在大部分情形下,可以认为,“免疫应答”主要是由获得性免疫特异性实现的。

相比较于天然的先天免疫防御,获得性免疫是后天从早期脊椎动物开始进化而来的,让我们拥有了更强大的免疫应答。

获得性免疫之所以是“特异的”,是因为它具有高度的抗原特异性,能够通过抗原递呈这个过程来识别“异己”抗原。抗原的特异性使得应答的产生更具有针对性。


细胞的抗原递呈过程

获得性免疫系统中的细胞被称为淋巴细胞,属于特殊类型的白细胞。我们熟知的,在验血单上能够看到的B细胞和T细胞就是主要的淋巴细胞,它们从骨髓中的造血干细胞分化而来。

B细胞主要参与体液免疫,就是产生抗体进行杀伤。

T细胞主要参与细胞免疫,又分为 CD4+辅助性T细胞(Th)和CD8+杀伤性T细胞(CTL)。两类T细胞识别异己的方式略微不同,在杀伤中发挥相辅相成的作用。另外还有极少量的γδT细胞,在近年的研究中,发现它的作用也非常重要。

有了B细胞和T细胞的参与,获得性免疫就可以开展特异免疫应答了,这个过程的具体步骤,就是上文提到的三大阶段:“抗原识别阶段”、“细胞活化阶段”和“免疫杀伤阶段”。

所以说,抗原递呈是先天免疫和获得性免疫之间沟通的桥梁。



T细胞:执行免疫应答功能的主力军


MHC蛋白接收抗原递呈细胞传递过来的配对密码,其中,MHC-I主要向CD8+T细胞传递,MHC-II主要向CD4+T细胞传递。而B细胞可以通过自身表面的B细胞受体BCR(B cell receptor),直接识别一类T细胞非依赖的抗原。

B细胞与T细胞识别不同的抗原密码,所以不同的病原体选择性地诱导体液免疫应答或者细胞免疫应答,或者同时诱导两种免疫应答。


免疫应答过程

仅仅来自于抗原的刺激,不足以活化淋巴细胞,还需要接受另外的信号。比如CD4+辅助性T细胞提供的协同刺激。分化增殖后的辅助性T细胞,可以产生IL-2、IL-4、IL-5和IFN等细胞因子,促进自身和其它免疫细胞的分化增殖。

T效应细胞与抗原接触释放多种细胞因子,诱发免疫炎症,随后杀伤性T细胞直接杀伤靶细胞,这个过程需要更加详细的细胞黏附分子配合,比如B7/CD28, ICAM-1, I/LFA-1, CD58/CD2, CD72/CD5等。

这些黏附分子,便是癌症免疫治疗的一个重要思路,也已经在癌症治疗中发挥了非常积极的作用。

杀伤性T细胞一旦和感染的靶细胞结合,信号转导就会启动细胞内的微管、中心粒、高尔基体、溶酶体向结合的膜区域移动,导致温度敏感的溶酶体酶、颗粒性酶、穿孔素等释放,诱导细胞凋亡,从而杀伤靶细胞。


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